人気の核薬に冷水が注がれた。
6月4日、BMSによる過去最大の買収となったRayzeBioのRYZ101パイプラインの新規患者登録は、RYZ101の主要成分であるアクチニド3（Ac4）の供給不足により同社によって一時停止された。
国内では、上流核種原料の輸入依存と現地供給の不足が業界の発展を制約しており、これが業界の一般的な認識となっている。そして、RayzeBioのRYZ101パイプラインの停止は、これが世界的な問題であることを投資家に真に認識させた。
確かに、核医薬品の世界的リーダーであるノバルティスも、核種の供給不足に見舞われ、製品の商業化が制限されるという大きな問題を抱えている。
ご存知のように、世界初の核結合型医薬品（RDC）の重鎮であるノバルティス社のプルビックは、発売以来、生産能力不足（同位体不足を含む）に悩まされてきました。FDAがプルビックを医薬品不足リストから削除したのは2023年10月末になってからであり、これは短期的な生産能力リスクが解消されただけであり、決着がついたわけではありません。
ノバルティスも核医薬品生産能力の配置を加速しており、2023年末までに6億ドル以上を投じて中国に核医薬品生産拠点を建設する計画で、現在同社の核医薬品生産拠点は6カ所に達している（米国インディアナポリスの拠点は2024年初めにFDAの生産承認を受けており、現在ノバルティス最大の核医薬品生産拠点となっている）。生産能力の保証に基づき、同社はプルビックのピーク時の売上高ガイダンスを20億ドルから30億ドルに引き上げる予定である。
原子力発電能力問題がもたらす制約とリスクを直視しつつ、そこに秘められた大きなチャンスにも気付くべきだ。
1. 核医薬品製造の重要性
つまり、核医薬品生産の核心的な矛盾は、主に、生産と流通に影響を与える核種の半減期、核種生産の条件障壁、そして核医薬品生産プロセス自体の難しさなど、いくつかのレベルから生じている。
さまざまな核種の半減期は、ポロニウムの 0.0018 秒からウランの 45 億年までの範囲です。治療用核種の場合、半減期が長くても短くても不適切です。半減期が短すぎると、供給と生産に問題が生じ、治療薬が体内で作用する時間に影響します。一方、半減期が長すぎると、放射線が体内に長期間留まり、患者の服薬遵守が悪くなり、安全上のリスクが高まります。
核種の半減期は多くの「問題」をもたらします。
核種の半減期が短いことによる直接的な影響は、サプライチェーンの保存と輸送の側面を保護する必要性です。
例えば、ノバルティス社の Pluvicto は、治療用放射性核種 Lu-177 に結合する小分子 PSMA 化合物であるため、その有効期間は Lu-177 の半減期 (6.647 日) に依存します。また、Pluvicto 自体の有効期間は約 5 日であるため、核種は製造後すぐに工場に送られ、RDC 薬に加工される必要がありますが、薬剤の製造は完了しています。RDC 薬は、製造が完了したら、患者に直接使用するために迅速に発送する必要があります。
緊密に連動した生産、保存、輸送、流通の産業チェーンは、世界中のあらゆる核医薬品企業に高い要求を突き付けており、核医薬品を生産するだけでなく、タイムリーで安全な流通をエラーなく確保する必要もあります。
注目すべきは、核種は主に原子炉とガスペダルの2つの方法で生産されており、現在、世界の医療用放射性核種の80％は原子炉で生産されており、多数の原子炉がヨーロッパと米国に集中していることです。逆に、資格と認証は別として、国内の核種の生産と準備にはハードウェアと成熟した技術が不足しており、2008年以降、ヨウ素のごく一部のみが国内で生産され、その他の医療用同位元素は長期間主に輸入に依存しており、意図せずにサプライチェーンの不安定性と核種の原材料コストを高めています。
新世代のRDC医薬品生産レベルにも高い障壁といくつかの困難があります。前述の核種は特殊な設備の生産と使用に厳しい要件を必要とするだけでなく、RDCは一種の結合医薬品であるため、研究開発が難しく、生産プロセスが複雑であり、核医薬品企業はこの一連の手配を完了するために非常に強力な背景と統合能力を備えている必要があります。
さらに、 -代表核種Lu-177と-代表核種Ac-225の世界的供給と準備は、世界の核種の生産と準備の現状の一部を示すこともできます。
現在、RDCで最も一般的に使用されている核種はLu-177です。多くのメーカーが関連する原子炉容量（ITM、キュリウムなどを含む）を計画していますが、多数の治験薬（世界中で約305件のLu-177-標識治療薬の臨床試験）と耐用年数の終わりに近づいている原子炉の数が多いため、Lu-177が不足するリスクがあります。
一方、中国では長年輸入Lu-177に依存してきた状況は改善され、すでに国産Lu-177の大量生産・供給を実現している国産原子炉も存在する。
Ac-225は、治療用核薬の潜在的な新たな選択肢と見なされており、10-日の半減期がLu-177よりも長いだけでなく、放出されるアルファ線の浸透力が弱く、殺傷能力が強いため、リガンド標的能力が適切であれば、関連薬剤の有効性と安全性が向上する可能性があります。
現在、Ac-225 の製造にはいくつかの技術が利用されていることが分かっていますが、商業化のニーズを満たす大規模な量産を実現できる技術はまだ存在しておらず、原子炉やガスペダルの多くは年間出力が 1 キュリー未満です。
2、最近の核医薬品の合併・買収・投資事例が浮上し始めている
最近、核医薬品分野における投資・M&A案件の中心は、より多くの潜在的核医薬品やRDCパイプラインを獲得するための大手製薬企業に加え、M&A対象の生産能力もますます重視されるようになっています。
AZのFusionPharmaceuticalsとNucleusRadioPharmaに対する2件の取引は、核医薬品分野における同社の「人材への渇望」を表現すると同時に、先駆者であるNovartis Pluvictoの生産能力不足の教訓からも十分に学んでいる。
Fusion のコア臨床パイプラインである FPI-2265 は、Pluvicto のバックライン療法に大きな可能性を秘めており、さらに有望なのは ɑ ヌクレオチド標的療法 (TAT) パイプラインである FPI-2068 です。
フュージョン施設には臨床および商業規模の TAT 製造能力があり、年間最大 100,000 回分の生産が可能になると予想されているという事実は見落とされています。最新のニュースによると、同社の製造施設は GMP 検証を完了し、ɑ Nucleus 標的療法の最初の臨床用量を生産しました。
AZ は、製剤および分析開発から規制申請、標的放射線療法の開発および製造まで幅広い業務を手掛ける核医薬品 CDMO である Nucleus への投資を通じて、患者への材料の出荷、追跡、および配送をより迅速かつ効率的に行うことを目的としたサプライ チェーン ネットワークの構築にも取り組んでいます。
大手ノバルティスも自社の生産能力の増強を進めており、自社施設を多数建設するほか、5月には核医薬品会社マリアナオンコロジーを買収した。マリアナの主力パイプラインは、ペプチド小分子が放射性アクチニウム（Ac）をペイロードとして運ぶ機構であるMC-339で、現在は前臨床試験および後臨床試験の段階にある。
ノバルティスは、マリアナの買収は主に同社の臨床用核医薬品の供給能力が目的だったと指摘し、マリアナはすでに独自の製造施設を設立しており、マリアナの買収によってノバルティスの核医薬品生産能力が短期的に向上する可能性があるとした。
おなじみの多国籍企業大手に加え、欧米の核医学リーダーも生産能力を急速に統合しており、4月にキュリウムはモンロールの買収を提案し、Lu-177の生産能力とPETネットワークのカバー範囲を大幅に拡大しました。
3. 潜在的なM&Aまたは成長の可能性
全ての動向は一つの結論を指し示しており、国内外の生産能力と先進的な生産技術を備えた核医薬品資産は、潜在的なM&Aターゲットになる可能性が高い。国内に戻ると、新しい核医薬品製品の開発が活発化するにつれ、主導的役割を果たしてきた伝統的な核医薬品は活力に満ち溢れるだろう。
世界の新型核の動向から見ると、現在、Ac-225 と Pb-212 は Lu-177 に続いて人気の研究開発方向ですが、過去 10 年間で最も有望な医薬品がこの分野の商業化段階に入っており、合併や買収の可能性は非常に高くなっています。
（医療用アルファ線放出核種の崩壊特性）
Ac-225 テクノロジーで知られるバイオテクノロジー企業である ActiniumPharmaceuticals は、抗体放射線カップリング (ARC) の世界的リーダーでもあります。同社の中核パイプラインである Iomab-B の販売申請はすでに提出されていますが、選択された適応症は主に血液腫瘍 (AML) であるため、将来の市場展開には多少の制限があります。
さらに注目すべきは、アクチニウム社が Ac-225 のサイクロトロン製造法と Ac-225 を高純度で製造する方法を所有しており、これは商業規模ではより安価で高収率の方法となる可能性があるということです。また、同社はこの製造方法の難しさ (精製および他の不純物の回収) に関する関連する特許技術も発表しています。
PerspectiveTherapeutics は、アルファ粒子医薬品の発見と開発に特化した核医薬品会社でもあり、その主な技術は Pb-212 分野に集中しています。
現在、同社の臨床に向けた中核パイプラインは、神経内分泌腫瘍、黒色腫、全腫瘍種の治療を目的とした、それぞれVMT- -NET（SSTR2を標的とする）、VMT01（MC1Rを標的とする）、PSV359（FAP-aを標的とする）であり、2024年第3四半期に多数の臨床データが発表される予定である。
生産面では、米国国立同位体開発センターと10-年間の原料供給契約を締結したほか、ランテウス社のニュージャージー州製造拠点を取得し、CDMOと連携しながら自社供給能力の拡大を進めていく予定。
中国を振り返ると、新しいRDC医薬品はまだ商業化段階に入っていないが、将来を見据えると、伝統的なサポート核医薬品リーダーは依然として大きな優位性を占めており、主な企業には中国同岳製薬と東城製薬が含まれる。
中国国内のスポークと東城製薬は、核医薬品の統合的な配置を持ち、上場されている核医薬品製品と研究開発プラットフォームだけでなく、核種の生産基地と流通プラットフォームネットワークも備えています。
また、元達製薬は長年の展開を経て、2023年に核医薬品セグメントの売上高は2億2000万香港ドルに達し、成長率は300％近くに達すると予想しており、今後の製品の商品化やさまざまなパイプラインの導入により、収益の急増が加速するだろう。
結論：核薬バブルは確かに存在するが、はじけるほどのものではない。核種治療薬問題の解決とともに、プルビクトよりも強力な爆弾薬の誕生も予想される。
M&Aイベントの機会はまだあるはずです。
